医学硕士，主任医师 西安市儿童医院血液肿瘤科副主任 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会内科学组委员 陕西省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会候任主任委员 陕西省医学会血液病专业委员会委员 陕西省医学会儿科学专业委员会委员 西安市医学会血液病专业委员会常委 获陕西省科学技术进步三等奖一项，发表专业论文二十余篇，其中SCI二篇。 摘要 急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，约占儿童白血病的80%。其主要起源于B系或T系淋巴祖细胞，且大多数患者多为前体B细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)。约15%-20%儿童患者经标准的一线化疗后出现复发，其中部分复发或难治性(R/R)患儿因化疗短期或长期不良反应而亡。此外，还存在约10%–20%在诱导治疗/巩固治疗后实现完全缓解(CR)的儿童ALL患者仍表现出持续的微小残留病(MRD)，而MRD是ALL的独立预后因素。 免疫治疗药物贝林妥欧单抗可减少MRD并可预防成人和儿童ALL血液学复发，在费城染色体阴性(Ph-)的R/R BCP-ALL儿童患者中，已有多项研究证实了贝林妥欧单抗的疗效。为进一步评估贝林妥欧单抗在真实世界临床环境中治疗BCP-ALL(Ph-或Ph+)患者的有效性，研究者开展了一项回顾性观察研究。相关研究结果发表在Pediatr Blood Cancer杂志上，现介绍如下。 研究方法 该项回顾性观察研究纳入了113例来自法国、意大利、俄罗斯、西班牙和英国的患者(<18岁），且患者于2014年1月1日至2017年6月30日期间均在扩大准入计划(EAP)中开始接受贝林妥欧单抗治疗，并使用电子病例报告表(eCRF)从患者医疗记录中提取数据。对入组患者进行随访，出现以下情形则停止：从开始贝林妥欧单抗治疗直至死亡、入组临床试验、可用随访期结束或研究期结束(2017年12月31日)。 其中完全缓解(CR)定义为骨髓原始细胞≤5%，无髓外病变证据，外周血细胞计数完全恢复(血小板>100×109/L和中性粒细胞绝对计数>1×109/L)。CR伴外周血细胞计数部分恢复(CRh)定义为骨髓原始细胞≤5%，无疾病证据，外周血细胞计数部分恢复(血小板>50×109/L，中性粒细胞绝对计数>0.5×109/L)，CR伴外周血细胞计数不完全恢复(CRi)定义为骨髓原始细胞≤5%，无髓外病变证据，外周血细胞计数不完全恢复(血小板>100×109/L或中性粒细胞绝对计数>1×109/L)。MRD反应定义为贝林妥欧单抗治疗的第1个周期和前2个周期内MRD水平低于10-4；总生存期(OS)定义为从贝林妥欧单抗开始治疗至因任何原因死亡的时间；复发定义为CR/CRh/CRi后骨髓原始细胞>5%或髓外复发。在R/R组中，无复发生存期(RFS)是从患者达到CR/CRh/CRi(前两个周期内的最佳缓解)至复发或缓解期间死亡的时间，以先发生者为准。MRD+组，无病生存期(DFS)是从开始贝林妥欧单抗治疗至疾病复发或缓解期间死亡(以先发生者为准)的时间。 研究结果 研究纳入的113例患者中，72例为R/R Ph- BCP-ALL，41例为MRD+(其中95%(n=39)为Ph-，5%(n=2)为Ph+)，患者详细信息如表1所示。 表1：患者基线信息 【缩写和注释】HSCT，造血干细胞移植；IQR，四分位距；NA，未评估。 a入组了2例R/R Ph+患者，但由于样本量较小以及儿科BCP-ALL中Ph+的罕见性而未在此列出。 b在MRD+组中，同时分析了Ph−(n=39) 和Ph+(n=2) 患者的数据。 c贝林妥欧单抗治疗开始时有持续MRD的患者子集。 d贝林妥欧单抗治疗开始时MRD复发的患者子集。 e血液学完全复发定义为失去CR状态、血液学复发（骨髓ALL原始细胞>5%）、髓外复发(CNS，其他部位)。 f未对该组的这些数据进行估计。 g百分比基于原始细胞计数可用的患者(n=38)。 从缓解方面看，贝林妥欧单抗治疗的前2个周期内，R/R Ph-组中53%(n=38) 的患者达到血液学缓解，定义为CR/CRh/CRi(表2)，且这38例患者中，有92%(n=35) 获得了CR；36例MRD可评估患者中有83%(n=30)的患者达到MRD缓解，且30例中22例为MRD完全缓解(表3)。观察MRD+组发现，贝林妥欧单抗治疗1个周期后，28例MRD可评估患者中有19例(68%)患者出现MRD应答，其中14例患者(74%)达到MRD完全缓解。第2个周期MRD可评估患者为36例，27例(75%)达到MRD缓解，其中18例(67%)达到MRD完全缓解(表3)。 生存期分析方面，在R/R Ph-组：至事件时间分析中位OS为8.2个月 (95% CI: 5.8–18.2)；中位RFS估计为5.4个月(95%CI：3.9–NE)。在MRD+组：在12.5个月的中位随访期内未达到中位OS；中位DFS为13.6个月(95%CI：7.3–NE)。 观察桥接移植方面，R/R Ph-组：贝林妥欧单抗治疗2个周期内达到CR/CRh/CRi的患者(n=38)中，50%在不进行其他骨髓抑制治疗干预的情况下继续进行HSCT，包括1例CNS受累患者。中位随访7.2个月，从CR/CRh/CRi至移植的中位时间为2.0个月。HSCT 1年后生存率估计为76%(95%CI：51.3-89.3)。 MRD+组：73% (n=30/41)的患者接受了HSCT，24 名(59%)的MRD+ 患者在没有其他桥接治疗的情况下进行了 HSCT。中位随访9.5个月，从MRD缓解至HSCT的中位时间为1.0个月。HSCT 1年后生存率估计为85%(95%CI：49.8-96.1)：中位随访9.9个月未达到中位生存期。 结论 在这个真实世界的儿科队列中，贝林妥欧单抗治疗两个周期内即可展现出很好的疗效。超过一半的R/R Ph- BCP-ALL患者实现了血液学缓解，MRD+组中大部分患者也实现了MRD缓解，这证实了贝林妥欧单抗在儿科试验中的有效性。 专家点评 B-ALL是儿童常见的血液系统疾病，在过去的几十年中ALL的诊治水平取得了长足进步。随着免疫疗法等出现，B-ALL患儿的五年生存率已提高到90%。贝林妥欧单抗作为一种免疫疗法，能与B细胞表面表达的CD19和T细胞表面表达的CD3结合，从而激活内源性T细胞，使CD19阳性的B-ALL细胞定向裂解，持续杀伤肿瘤细胞。今年5月4日，贝林妥欧单抗获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，为我国急性淋巴细胞白血病患儿带来了全新的治疗希望。 此文章报道的真实世界回顾研究应该是目前倍利妥在儿童应用例数最多的了，验证了贝林妥欧单抗对R/R和MRD+患者的疗效。与此同时，一项随机对照III期研究，旨在比较贝林妥欧单抗和传统化疗用于高危首次复发的B-ALL患者的巩固治疗的疗效、安全性和耐受性。结果显示，贝林妥欧单抗巩固治疗一周期，相比化疗组显著降低累积复发率：贝林妥欧单抗(24.9%) vs 化疗组(70.8%)；提高MRD缓解率：贝林妥欧单抗组(90%) vs 化疗组(54%)。今年EHA更新的44个月随访数据表明，EFS和OS依旧得到显著改善，4年EFS率为59% vs 27%(p≤0.001)，4年OS率为77% vs 49%，(p=0.002)。贝林妥欧单抗的出现结合传统化疗，提高了复发患儿的生存率，让更多患儿能够实现治愈，也为我们探索优化儿童B-ALL治疗方案提供了有力武器。 参考文献： Pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia treated with blinatumomab in a real-world setting: Results from the NEUF study. Pediatr Blood Cancer. 2022 Apr;69(4):e29562. doi: 10.1002/pbc.29562.
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